Донская земля имеет богатейшие культурно-исторические корни, уходящие вглубь тысячелетий. Доказано, что в доледниковый период здесь находились стоянки человека, а многочисленные археологические исследования говорят о том, что зерновые культуры, выращивавшиеся на территории Дона, являются одними из наиболее древних.
Именно степи Северного Причерноморья современные исследователи склонны считать прародиной индоевропейцев (ариев) народов, говоривших родственными между собой языками и являющимися далекими предками европейцев и жителей Азии. С нижним Доном связывают и красивую легенду о воинственных племенах амазонок женщин-воинов, которые для продолжения рода вступали в браки с мужчинами соседних племен, отсылая затем мужей на родину.
По сведениям современных историков, к XV веку территорию Приазовья населяли остатки покоренных монголами местных народов, составлявших основу частей легкой конницы Ордынского войска, пришедшие с Северного Кавказа черкесы и касоги, потомки славян, живших здесь еще во времена Хазарского каганата, печенегов, торков, берендеев, бродники. С этого же времени на степные просторы Дона начинается массовое переселение крестьян северных территорий Руси, а также украинцев, татар, литовцев, поляков и многих других, которые, смешиваясь с этой разномастной этнической группой, за короткое время образовали уникальное военизированное образование. Их назвали «казаками», что в переводе с тюркского означало «удальцы», «вольные люди». Так на просторах донских степей сложилось Всевеликое Войско Донское, старейшее из казачьих войск России, со своим особенным укладом жизни, «казачьей демократией», культурой и традициями.
Казачество было активным земледельческим и военным сословием, которое отличал высокий патриотизм, готовность в любую минуту встать на защиту интересов государства Российского. С его историей связаны события и имена людей, которые «золотыми буквами» вписаны в летопись России. Отсюда вышли и покоритель Сибири Ермак Тимофеевич, и борцы за народную правду и свободу Степан Разин, Кондратий Булавин, Емельян Пугачев, и выдающийся полководец, атаман Матвей Платов и многие другие талантливые полководцы, ученые, писатели, государственные деятели.
Долгое время казаки не признавали над собой никакой власти, ведя себя независимо по отношению к московским царям. Однако, рассматривая их как защитников южных рубежей Российского государства, московское правительство уже в XVI веке стремилось превратить казачество в служилое сословие, которое бы несло верную службу царю. Потому казакам стали выдавать жалованье, состоявшее из денег, хлеба, вина, пороха, сукна, серы.
Еще одним важным этапом в истории Дона стало переселение сюда армян. В 1779 году по приглашению российской Императрицы Екатерины Второй из Крыма на Дон переселились более двенадцати с половиной тысяч армян, притесняемых турками в Крыму.
В четырех километрах от крепости Святого Дмитрия Ростовского они заложили город Нахичевань, основали пять сел Мец Салы, Султан Салы, Топты, Несвитай и Чалтырь. Так на территории России была создана уникальная колония, внутренняя жизнь которой основывалась на национальных законах и традициях.
Вместе с тем взаимоотношения с казачеством, русским и другими народами, населявшими Дон, историки и ученые признают образцом того, как в мире и дружбе могут рядом жить люди разных национальностей и разной веры.
До середины 19 века в городе насчитывалось всего 14 улиц, однако экономические и политические реформы Императора Александра II стали катализатором превращения Ростова в «русский Чикаго». Начался ускоренный рост промышленности: в 1853 году была открыта табачная фабрика, в 1857 крупный чугуноплавильный завод, в 1870 бумажная фабрика. В 70-е гг. XIX века город соединён железной дорогой с Харьковом, Воронежем и Владикавказом.
Ростов приобретает шарм и лоск европейского уровня. Складывается инфраструктура городского хозяйства, появляется освещение, транспорт, газеты, скверы, мосты. В конце века в Ростове проживало уже 120 тысяч человек, насчитывалось свыше 15 «казенных» и около 500 общественных зданий, 58 церквей и более 20 тысяч частных домов. Главной улицей города стала Большая Садовая, которую ростовцы с гордостью сравнивали с Невским проспектом Санкт-Петербурга. К концу XIX века окончательно сложился архитектурный облик делового центра города на Дону, который и сегодня во многом сохранил свою неповторимость. В 1928 году к нему был присоединен Нахичевань, и город обрел те очертания, которые составляют основу современного Ростова.
В 1888 Ростов-на-Дону включен в состав Области войска Донского.
В 1920 году советские власти назвали край Донской областью с центром в Ростове. Это территориальное образование вошло в Реввоенсовет Юго-Востока России. Кроме Донской области, Юго-Восток России включал в себя Терскую и Ставропольскую губернии, Кубанскую область и Дагестан.
В ноябре 1924 года образован Северо-Кавказский край с центром в Ростове. В состав края вошли Донская и Кубанская области, Ставрополье, территории национальных округов и областей Северного Кавказа, а также Таганрогский и Шахтинский округа, ранее относившиеся к Украине. В том же году, в связи с ликвидацией Донской области, Ростов стал окружным центром Донского округа Северо-Кавказского края.
В октябре 1928 года Ростов выделен в самостоятельный в административном отношении город с непосредственным подчинением Северо-Кавказскому крайисполкому. Таким образом, Ростов вышел из состава Донского округа, а центром округа стал Новочеркасск. В 1930 году административное деление края на округа упразднено. Вместо них появились районы. С 1934 года Северо-Кавказский край разделен на Азово-Черноморский (с центром в Ростове-на-Дону) и Северо-Кавказский (с центром в Пятигорске) края.
13 сентября 1937 года Азово-Черноморский край разделен на Краснодарский край и Ростовскую область.